使用GC/MSD 根据US FDA指南对沙坦类药物进行杂质分析

本应用简报介绍了根据美国食品药品监督管理局 (US FDA) 的方法，使用 Agilent 8890 气相色谱仪对沙坦类药物进行杂质分析。在工作流程中还使用了 Agilent 7697A 顶空进样器和 5977 GC/MSD。分析结果与预期检测值相符。

据世界卫生组织报道，25 岁以上的成年人中，有 35%–46% 的人患有高血压[1]。这种疾病困扰着超过 10 亿人口[2]。缬沙坦、氯沙坦和其他血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB) 是治疗高血压的常用药物，它们在均有销售，并且相对便宜。ARB 的作用机制是通过抑制血管紧张素 II 与其受体的结合过程，防止血管收缩，从而有效降低血压[3]。

2018 年 7 月，缬沙坦因存在污染风险，被宣布在范围内召回。初鉴定出的污染物为 N-亚硝基二jia胺 (NDMA)。 US FDA 发布了一项程序，用于指导生产实验室在销售前对缬沙坦产品中可能致癌的杂质进行筛查[4]。在召回后不久又鉴定出了第二种污染物 N-亚硝基二乙胺 (NDEA)，并得到了欧洲药品管理局的确认[5]。与 NDMA 一样，N-亚硝基二乙胺也被列为可能的致癌物质，并认为是沙坦类药物常见的四唑环合成过程中生成的次级产物。随着新杂质的确认并鉴于其与四唑环的关系，将初的召回范围扩大到了生产中的所有沙坦类药物。根据欧洲药品管理局的报告，US FDA 制定了后续的监管程序，旨在通过使用单一方法处理以上两种污染物。方法中所做的修改包括改变前处理溶剂以及使用不同的气相色谱柱固定相[6]。该方法文件于 2019 年 1 月发布，其中采用配备顶空进样的 GC/MS 对原料

药和成品进行分析，并规定了 NDMA 和 NDEA 的定量限 (LOQ) 分别为 0.10 ppm 和 0.05 ppm。虽然 FDA 的程序是在 Agilent 7890A 气相色谱系统上执行的，但本应用简报表明，Agilent 8890 气相色谱系统具有与 7890 系统同样出色的性能。

实验部分：纯 NDMA 和 NDEA 标准品通过 MilliporeSigma (Burlington, MA, USA) 购买。FDA 指南[6] 要求使用纯度不低于 99.0% 的 1-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)。但在所提供的条件下，如果使用更高纯度的溶剂 (99.7%, MilliporeSigma)，能够提高目标化合物与溶剂杂质的分离度。由于该分析的适用范围覆盖了其他监管机构，因此如果在样品前处理过程中采用纯度较低的溶剂，为了实现更好的分离，在色谱参数方面可能会有所不同。本评估过程中包含的所有数据与 FDA 方案一致，没有任何偏差。方法条件汇总于下表中。虽然此项工作在快速 GC 柱温箱 (240 V) 上完成，但其并非获得所需结果的必要条件。在顶空方法开发过程中，另一个有用的选件是顶空传输线附件，它能够在不改变配置的前提下，在相同的进样口中实现顶空和液体进样功能。表 1 列出了分析中所用的消耗品。根据 FDA 指南配制校准溶液，并增加了一份浓度为 1 µg/mL 的校准溶液。

结论： Agilent 8890 气相色谱仪延续了进行药品安全筛查所必需的稳定性和重现性。 8890 气相色谱仪与 Agilent 7697A 顶空进样器和 Agilent 5977 GC/MSD 配合使用时，符合 FDA 指令的要求，并且获得的结果与沙坦类药物中主要杂质分析的预期检测值相符。