液相色谱仪对a立哌唑的生产进行过程控制

Agilent 1120 一体式液相色谱仪是常规分析型液相色谱选择的系统。它是一款简单易用、高性能、高可靠性的一体式液相色谱仪。由于保留时间和峰面积的精密度高，其非常适用于药物生产的过程控制。本应用报告表明：• 良好的保留时间精密度，相对标准偏差为(RSD) < 0.07 %。• 良好的峰面积精密度，基线分离峰的RSD < 0.25 %。

前言在活性药物成分(APIs)的成产过程中，必须对前体或化学合成过程中所形成副产物的水平进行监测。为了保证符合标准，生产者需要进行若干分析，称为过程分析。HPLC 是常采用的技术，主要是因为它可以将待测物彼此分离，还能进行定性和定量分析。建立的色谱方法必须在数年之内可靠耐用。本研究的目的是建立阿li哌唑及其前体的HPLC 分析方法，该方法应具有所需要的特异性和灵敏度。本应用报告报导了用反相高效液相色谱法（RPHPLC）对阿li哌唑进行过程控制的优点。重点是可以在整个合

实验仪器Agilent 1120一体式液相色谱系统包括以下组件：• 低压混合梯度泵• 含样品盘的自动进样器• 柱温箱，最长可容纳250 mm的色谱柱• 可变波长检测器 (VWD)

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色谱柱采用Agilent TC（普通碳覆盖率）C18(2) 柱，150 x 4.6 mm，5 µm粒度。仪器由安捷伦EZChromElite Compact Compliance软件控制

本研究所用的是抗精神病药物阿li哌唑及其两个起始原料。1-(2,3) 六氢吡嗪盐酸盐（起始原料-1）和 7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮（起始原料-2）是合成阿li哌唑的两个原料。合成路线如图2所示。

样品为了模拟过程控制药物，我们制备了含各种浓度起始原料1、2和产物阿li哌唑的样品。在反应过程中，起始原料的浓度逐渐减小，而产物的浓度不断增加。

色谱参数实验的目的是建立分析阿li哌唑及其相关化合物的最佳色谱条件。根据这些实验，选择了以下条件：• 样品：1-(2,3-二lv苯基) 六氢吡嗪盐酸盐、7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮和阿li哌唑• 色谱柱：Agilent TC-C18,150 x 4.6 mm, 5 µm• 流动相：A = 水 + 0.2 % 三氟醋酸(TFA),B = 乙腈 + 0.16 % TFA (TFA 用于增加保留和改善峰形)• 流速：1.0 mL/min• 梯度：0 分钟30 %B，7分钟 70%B，并保持该比例2分钟以上• 进样体积：5 µL• 带清洗瓶（乙腈）的自动进样器编程，清洗针头外部• 分析时间：9分钟• 运行后时间：5分钟• VWD: 254 nm, 峰宽(PW)> 0.05 分钟

序列表表1显示了建立的序列表。从2号到 9 号样品瓶，含各不同浓度的 3种化合物，每个样品进样3次，以计算RSD。

结果与讨论所建立的色谱方法能使所有化合物基线分离。图 3 显示了起始原料1 和 2 以及产物阿li哌唑的分离。分离时间为 9 分钟，总分析时间（包括平衡）可在14分钟以内，包括再平衡时间。

图 4 显示了反应监测分析的重叠图谱。图5是本系列最后的过程控制样品三次进样，以及空白分析的重叠图谱。过程控制样品含阿li哌唑和占主化合物0.025%的起始原料1。图中还显示了起始物质区域的放大图谱。方法的精密度（RSD）用重复测定的标准偏差百分平均值表示。日内精密度由对8个浓度水平标准混合物连续测定3次获得。每个过程检查样品三次连续进样的保留时间和峰面积见表 2。峰面积的RSD小于0.25%。

结论本文建立了同时测定阿li哌唑及前体产物的 HPLC 方法。而且，还证明了该色谱方法可用于阿li哌唑合成的过程控制。Agilent1120一体式液相色谱系统是过程控制的良好选择，因为它可以提供高度重复的结果，即高精密度的保留时间和峰面积。在我们的应用实例中，保留时间的精密度<0.06% RSD，基线分离峰的面积精密度< 0.23% RSD。