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糖基化如何影响下一代生物制品的疗效和安全性
近几十年来，生物制品，尤其是抗体、疫苗和激素等治疗性蛋白质，由于其高靶点特异性和低毒性，在治疗多种疾病方面取得了广泛的成功。 糖基化是此类药物几乎普遍存在的特征，是一个关键的质量属性，增加了蛋白质结构的多样性并影响糖蛋白的生物物理和药理学特性。通过调整糖基化位点或糖基化谱，可以优化治疗蛋白的稳定性、转运、半衰期、疗效和免疫原性。
糖工程现已用于下一代生物制品，如细胞疗法和基于核酸的疗法 [1]。这些创新方法为癌症、免疫性疾病和遗传性疾病提供了治疗机会，而糖基化会影响其有效性和临床疗效。因此，了解和操纵糖基化可以促进未来免疫疗法的发展。
T 细胞疗法
糖基化是一种影响 T 细胞疗法功能的生化过程，对于对抗癌症至关重要。它通过改变受体与配体的相互作用来增强 T 细胞疗法，帮助消除肿瘤。糖基化的变化会影响 CD28 等关键 T 细胞受体的功能和信号传导，从而影响抗肿瘤活性。同样，糖基化会影响共抑制途径，从而影响 T 细胞耗竭和细胞毒性。通过操纵糖基化，可以提高 T 细胞疗法的疗效，并在癌症免疫疗法中具有潜在的应用。
病毒类药物递送系统
有效地递送治疗性核酸是困难的，因为它们的负电荷阻碍了跨细胞膜的转移。因此，腺相关病毒 (AAV)、腺病毒和慢病毒等病毒载体被用于基因治疗，其疗效依赖于衣壳血清型和泛素化和 O- 糖基化等翻译后修饰。病毒蛋白的 N- 糖基化在蛋白质折叠、运输和宿主-病毒相互作用中发挥着关键作用。糖基化的改变可以提高 AAV 的转导效率和基因转移，而特定的蛋白质生物偶联可以提高疗效，同时减少针对 AAV 的抗体产生。了解和改造病毒载体与细胞表面聚糖之间的相互作用可以改善基因治疗载体。
非病毒类药物递送系统
非病毒类药物递送系统利用聚糖结构来增强稳定性、细胞特异性和治疗分子的递送。糖工程可以通过利用肿瘤中过度表达的凝集素受体来帮助靶向癌症治疗，从而降低健康细胞中的药物毒性。碳水化合物与药物的偶联，如 siRNA，已在体外和体内成功地证明了基因沉默。不同的 GalNAc 与 siRNA 和反义寡核苷酸的偶联设计已经过测试，以最大限度地提高合成和靶向效率。此外，糖工程可以利用聚糖受体改善纳米颗粒（NP）和细胞外囊泡（EV）的吸收并改变生物分布。半乳糖基化脂质体和岩藻糖包被的 NP 可以递送治疗分子，而甘露糖基化NP和脂质体已显示出改善了 DNA 和 RNA 向细胞内的递送。EV 表面聚糖的变化会影响靶细胞的摄取和生物分布。这些进展凸显了糖基化在增强药物递送平台的功效和安全性方面的潜力。
参考文献：
[1] Rocamora, Frances, et al. "Glycosylation shapes the efficacy and safety of diverse protein, gene and cell therapies." Biotechnology Advances (2023): 108206.
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