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又一期刊发表：双纳米药物联合——重塑肿瘤微环境，激活免疫新希望
在与肿瘤的斗争中，科学家们一直在探索更有效、更精准的治疗方法。
肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞生长和转移的关键因素。它由多种细胞、细胞外基质和分泌因子组成，能够保护肿瘤细胞免受免疫系统的攻击，同时促进肿瘤血管生成和转移。因此，改变肿瘤微环境，使其对治疗药物更敏感，是提高癌症治疗效果的重要途径。
咪唑并喹啉（Imidazoquinolines，IMDQs）是一类Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂， TLR7/8是表达在某些免疫细胞上的模式识别受体，因此IMDQs可以通过与TLR7/8结合，激活这些受体，触发细胞内信号传导，最终导致免疫细胞的激活和免疫应答的增强。这种机制使得IMDQs成为治疗某些肿瘤的有前景的药物候选物。然而，它们的系统性给药受到限制，因为它们的脱靶作用可能会引起系统性免疫相关毒副作用，如炎性因子风暴，危及患者生命安全。因此，开发能够精确靶向肿瘤并减少副作用的IMDQs递送系统是一个至关重要的研究方向。
2024年3月5日，中国科学院长春应化所助理研究员徐亚军作为第一作者在《先进材料》(Advanced Materials）杂志发表了题为《肿瘤微环境重塑介导的序贯给药增强治疗效果》（Tumor Microenvironment Remodeling-Mediated Sequential Drug Delivery Potentiates Treatment Efficacy）的最新研究成果。这项由汤朝晖研究员、沈娜研究员和浙江大学顾臻教授团队共同完成的研究成果，提出了一种创新的肿瘤治疗策略——通过重塑肿瘤微环境，实现药物的序贯释放，从而显著提高IMDQ对肿瘤的治疗效果。
创新策略：序贯药物释放系统
本研究的核心是一种新型的序贯药物释放系统。该系统由两个模块组成：首先是肿瘤微环境重塑纳米药物（CA4-NPs），它能够通过破坏肿瘤血管，增强肿瘤的凝血和缺氧状态；其次是免疫治疗纳米药物（apcitide-PLG-IMDQ-N3），它可以通过表面apcitide肽与活化血小板上的GPIIb-IIIa的结合特异性地识别并靶向肿瘤凝血区域，并通过缺氧激活，释放出活性药物IMDQ，进而激活免疫细胞诱导免疫反应。
图1 基本机制示意图
实验设计与结果
研究团队通过精心设计的实验，展示了这种新型药物释放系统的有效性。他们首先合成并表征了IMDQ-N3和apcitide-PLG-IMDQ-N3，证明了这些化合物的稳定性和活性。接着，通过在细胞和小鼠模型上的实验，研究团队发现，这种系统能够有效地激活树突状细胞（DCs）和CD8+ T细胞，从而增强肿瘤特异性的免疫反应。
在对4T1和CT26肿瘤模型的治疗中，研究人员观察到，与单独使用CA4-NPs或PLG-IMDQ-N3相比，联合使用这两种纳米药物能够显著抑制肿瘤生长，甚至实现肿瘤的完全消退。此外，这种治疗方法还能够显著延长小鼠的生存期，并减少肿瘤复发。
研究意义
这项研究不仅提供了一种新的癌症治疗策略，而且展示了通过精确控制药物释放，可以显著提高治疗效果并减少副作用，为癌症治疗领域带来了新的希望。
研究中的液相色谱分析
在本研究中，依利特液相色谱仪（HPLC）及相关色谱柱耗材扮演了重要角色。研究团队使用依利特EClassical 3200、EClassical 3100系列液相色谱仪、Supersil ODS2 5 μm液相色谱柱来分离表征合成化合物的纯度、稳定性以及药物在生物样本中的分布。这些分析工作为研究提供了关于药物合成、稳定性、释放行为、细胞内活化和体内分布的重要信息，帮助证实了新型药物递送系统的有效性和可行性。以下是摘录的部分研究谱图：
图2 IMDQ-N3的HPLC谱图
图3 apcitide-PLG-IMDQ-N3在PBS中PH为7.4和6.8时的体外释放量
图4 SD大鼠血浆中的PLG-IMDQ-N3和 apcitide-PLG-IMDQ-N3的浓度随时间的变化
图5 给药4h 后4T1荷瘤小鼠总（a）和活性IMDQ（b）的分布，给药12h后4T1荷瘤小鼠总（c）和活性（d）IMDQ的分布
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